В мире химии

Органический дайджест 114

16 марта 2009
В сегодняшнем выпуске дайджеста: первый синтез валереновой кислоты; «правильный растворитель для трехстадийного синтеза гидроксиламина из амина; ацетат лития для снятия арилсилильной защиты; катализируемый металлокомплексами синтез фурана и ферментативная этерификация для синтеза ароматизирующего вещества.

Валереновая кислота (valerenic acid) (1) – сесквитерпеноид, выделяемый из корней валерианы (Valeriana officinalis); он вступает во взаимодействие с нейротрансмиттерами мозга млекопитающих. Наиболее важным является то, что 1 – сильный моделятор γ-аминобутановой кислоты (GABA). GABA регулирует свое действие взаимодействуя с рецепторами GABA типа A (GABAA).

Рамхартер (J. Ramharter) и Мюльцер (J. Mulzer) из Университета Вены предположили, что соединение 1 может оказаться полезным в лечении ряда расстройств нервной системы, как, например, приступы паники, дефицит внимания и эпилептические припадки. Они отметили, что до настоящего времени так и не сообщалось о полном синтезе соединения 1 [1].



Рисунок из Org. Lett. 2009, 11, 1151

Методика синтеза, предложенная авторами, основана на использовании рацемата 3-трет-бутилдиметилсилилокси-1-октен-6-ина (2) в качестве исходного вещества. Структурная перегруппировка 2 позволяет легко получить циклопентен3. Снятие защитной группы TBS с помощью Bu4NF приводит к образованию спирта 4, обработка которого MgBr2 и метилакрилатом дает трициклический лактон 5. Затем лактон 5 восстанавливают i-Bu2AlH до лактола, который, не выделяя, вовлекают в реакцию Виттига с Ph3P=CMeCO2Et и получают бициклический еноат 6.

Соединение 6 стерео- и региоселективно восстанавливают водородом на катализаторе Крабтри (индиевый комплекс) до образования 7. Гидроксильную группу 7 окисляют 2-йодбензойной кислотой до кетона 8, который затем депротонируют до енолята, ряд последующих превращений позволяет получить сложный эфир 9. На последнем этапе основный гидролиз приводит к рацемату 1.

Авторы использовали аналогичный подход для получения природного (–) энантиомера 1, использовав в качестве исходного энантиомерно чистый (S)- 2. Новый метод синтеза позволит исследователям получить достаточное количество 1 для дальнейшего изучения особенностей его влияния на рецепторы GABAA.

Уже было описано несколько трехстадийных синтетических протоколов превращения α-метилбензиламина в (S)-N-(1-фенилэтил)гидроксиламин. Например – алкилирование α-метилбензиламина BrCH2CN, последующее окисление амина м-хлорпербензойной кислотой до нитрона с последующим аминолизом нитрона NH2OH при повышенной температуре. К сожалению, такой способ получения целевого вещества требует использования четырех различных растворителей и выделения трех твердых соединений.



Рисунок из Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 49

Патель (I. Patel) и соавторы из AstraZeneca сообщают о том, что все три стадии синтеза могут быть проведены в этилацетате в режиме one pot без выделения интермедиатов. Использование этилацетата в качестве растворителя также позволяет смягчить условия на последнем этапе синтеза [2].

Силильные эфиры являются хорошо известными защитными группами для спиртов и фенолов, часто они применяются для синтеза природных соединений. Обычно удаление силильной защиты с фенольного гидроксила требует применения стехиометрических количеств кислот, оснований или источника фторид-ионов.

Сун (Z.-H. Sun) из Университета Фудан разработал мягкий способ разрушения силиларилэфиров, основанный на использовании LiOAc [3].

Авторы использовали в качестве модели TBS-эфир 4-трет-бутилфенола, первоначально было обнаружено, что слабые основания-ацетаты могут эффективно катализировать гидролиз силиларилэфиров. Ацетат лития оказался эффективнее ацетатов натрия и калия. Соли LiBr и LiCl не оказались эффективными катализаторами удаления защиты, подтвердив, что для удаления защиты нужны основания. Наилучшие результаты были получены при использовании ДМФ как растворителя, в качестве реагента для удаления защиты можно использовать недорогой коммерчески доступный дигидрат ацетата лития.



Рисунок из J. Org. Chem. 2009, 74, 1781

Новый метод удаления силильной защиты может применяться для субстратов, содержащих каксвобдные, так и трет-бутоксиарбонилзазищенные амино- и эпоксигруппы, метод может быть применен для енолов и гетероциклов. Защита фенольных гидроксильных групп может быть селективно удалена в присутствии алифатических TBS эфиров. Полное удаление защиты достигается при 70 градусах Цельсия. Метод прост в использовании, селективен и может быть использован в мягких условиях.

Замещенные фурановые структуры входят в состав большого количества биологически активных соединений. Беллер (M. Beller) и Дизнёв (P.H. Dixneuf) описывают новый способ получения 2,5-дизамещенных фуранов непосредственно из терминальных арилалкинов в режиме one pot [4].

Синтез начинается с образования 1,3-диенилового эфира (1), происходящего за счет «click» димеризации терминальных алкинов в условиях катализа комплексами рутения. За димеризацией следует катализируемая комплексами меди циклизация, приводящая к образованию желаемого арилзамещенного фуранового цикла (2).



Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 1681

Соединение 1 образуется с неожиданно высоким выходом (всего за 1 минуту выход составляет 92%). Превращение 1 в 2 протекает с выходом 99%.

Новая последовательность реакций отличается высокой стереоселективностью как при образовании диениловых эфиров, так и при образовании 2,5-замещенных фуранов. Авторы предполагают, что метод может быть применен также и для получения арил-фурановых полимеров из ароматических диинов.

Цис-пеллиторин (cis-pellitorin) (1) выделяют из полыни или эстрагона. Он используется как отдушка для придания остроты пище и средствам гиены полости рта. Ранее сообщалось о получении 1 с использованием токсичного SeO2 и необходимостью

Гатфилд (I.-L. Gatfield) описывает метод получения синтетического 1 за счет реакции сложного эфира 2 с i-BuNH2 в присутствии ферментативного катализатора [5].



Рисунок из US Patent 7482479

В мире химии

Другие новости

21 апреля 2014 "ЕВРОЦЕМЕНТ груп" начал выпуск продукции в "белой" упаковке

В июле 2007 года «ЕВРОЦЕМЕНТ груп» ввел в обращение новый «белый» мешок, оформление которого соответствует стандартам фирменного стиля компании. Теперь вся продукция входящих в холдинг 16 цементных заводов, расположенных в России, Узбекистане и на Украине, реализуется в новой упаковке. В рамках проекта ...


8 ноября 2016 Высокая устойчивость никеля-78 подтверждена

С помощью наиболее мощного сверхкомпьютера в США – «Титана», исследователи продемонстрировали, что нуклид 78Ni представляет собой дважды магическое ядро, то есть исключительно устойчивое ядро. Результаты исследования могут увеличить наше понимание...


29 сентября 2016 Московские власти объявили войну полиэтиленовым пакетам

В ходе прошедшей 5 июня пресс-конференции, приуроченной к Международному дню защиты окружающей среды, представители администрации города Москвы сообщили о том, что в сентябре текущего года столичные власти в тесном взаимодействии с рядом экологических и общественных организаций начинают крупную акцию ...