В мире химии

Органический дайджест 114

16 марта 2009
В сегодняшнем выпуске дайджеста: первый синтез валереновой кислоты; «правильный растворитель для трехстадийного синтеза гидроксиламина из амина; ацетат лития для снятия арилсилильной защиты; катализируемый металлокомплексами синтез фурана и ферментативная этерификация для синтеза ароматизирующего вещества.

Валереновая кислота (valerenic acid) (1) – сесквитерпеноид, выделяемый из корней валерианы (Valeriana officinalis); он вступает во взаимодействие с нейротрансмиттерами мозга млекопитающих. Наиболее важным является то, что 1 – сильный моделятор γ-аминобутановой кислоты (GABA). GABA регулирует свое действие взаимодействуя с рецепторами GABA типа A (GABAA).

Рамхартер (J. Ramharter) и Мюльцер (J. Mulzer) из Университета Вены предположили, что соединение 1 может оказаться полезным в лечении ряда расстройств нервной системы, как, например, приступы паники, дефицит внимания и эпилептические припадки. Они отметили, что до настоящего времени так и не сообщалось о полном синтезе соединения 1 [1].



Рисунок из Org. Lett. 2009, 11, 1151

Методика синтеза, предложенная авторами, основана на использовании рацемата 3-трет-бутилдиметилсилилокси-1-октен-6-ина (2) в качестве исходного вещества. Структурная перегруппировка 2 позволяет легко получить циклопентен3. Снятие защитной группы TBS с помощью Bu4NF приводит к образованию спирта 4, обработка которого MgBr2 и метилакрилатом дает трициклический лактон 5. Затем лактон 5 восстанавливают i-Bu2AlH до лактола, который, не выделяя, вовлекают в реакцию Виттига с Ph3P=CMeCO2Et и получают бициклический еноат 6.

Соединение 6 стерео- и региоселективно восстанавливают водородом на катализаторе Крабтри (индиевый комплекс) до образования 7. Гидроксильную группу 7 окисляют 2-йодбензойной кислотой до кетона 8, который затем депротонируют до енолята, ряд последующих превращений позволяет получить сложный эфир 9. На последнем этапе основный гидролиз приводит к рацемату 1.

Авторы использовали аналогичный подход для получения природного (–) энантиомера 1, использовав в качестве исходного энантиомерно чистый (S)- 2. Новый метод синтеза позволит исследователям получить достаточное количество 1 для дальнейшего изучения особенностей его влияния на рецепторы GABAA.

Уже было описано несколько трехстадийных синтетических протоколов превращения α-метилбензиламина в (S)-N-(1-фенилэтил)гидроксиламин. Например – алкилирование α-метилбензиламина BrCH2CN, последующее окисление амина м-хлорпербензойной кислотой до нитрона с последующим аминолизом нитрона NH2OH при повышенной температуре. К сожалению, такой способ получения целевого вещества требует использования четырех различных растворителей и выделения трех твердых соединений.



Рисунок из Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 49

Патель (I. Patel) и соавторы из AstraZeneca сообщают о том, что все три стадии синтеза могут быть проведены в этилацетате в режиме one pot без выделения интермедиатов. Использование этилацетата в качестве растворителя также позволяет смягчить условия на последнем этапе синтеза [2].

Силильные эфиры являются хорошо известными защитными группами для спиртов и фенолов, часто они применяются для синтеза природных соединений. Обычно удаление силильной защиты с фенольного гидроксила требует применения стехиометрических количеств кислот, оснований или источника фторид-ионов.

Сун (Z.-H. Sun) из Университета Фудан разработал мягкий способ разрушения силиларилэфиров, основанный на использовании LiOAc [3].

Авторы использовали в качестве модели TBS-эфир 4-трет-бутилфенола, первоначально было обнаружено, что слабые основания-ацетаты могут эффективно катализировать гидролиз силиларилэфиров. Ацетат лития оказался эффективнее ацетатов натрия и калия. Соли LiBr и LiCl не оказались эффективными катализаторами удаления защиты, подтвердив, что для удаления защиты нужны основания. Наилучшие результаты были получены при использовании ДМФ как растворителя, в качестве реагента для удаления защиты можно использовать недорогой коммерчески доступный дигидрат ацетата лития.



Рисунок из J. Org. Chem. 2009, 74, 1781

Новый метод удаления силильной защиты может применяться для субстратов, содержащих каксвобдные, так и трет-бутоксиарбонилзазищенные амино- и эпоксигруппы, метод может быть применен для енолов и гетероциклов. Защита фенольных гидроксильных групп может быть селективно удалена в присутствии алифатических TBS эфиров. Полное удаление защиты достигается при 70 градусах Цельсия. Метод прост в использовании, селективен и может быть использован в мягких условиях.

Замещенные фурановые структуры входят в состав большого количества биологически активных соединений. Беллер (M. Beller) и Дизнёв (P.H. Dixneuf) описывают новый способ получения 2,5-дизамещенных фуранов непосредственно из терминальных арилалкинов в режиме one pot [4].

Синтез начинается с образования 1,3-диенилового эфира (1), происходящего за счет «click» димеризации терминальных алкинов в условиях катализа комплексами рутения. За димеризацией следует катализируемая комплексами меди циклизация, приводящая к образованию желаемого арилзамещенного фуранового цикла (2).



Рисунок из Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 1681

Соединение 1 образуется с неожиданно высоким выходом (всего за 1 минуту выход составляет 92%). Превращение 1 в 2 протекает с выходом 99%.

Новая последовательность реакций отличается высокой стереоселективностью как при образовании диениловых эфиров, так и при образовании 2,5-замещенных фуранов. Авторы предполагают, что метод может быть применен также и для получения арил-фурановых полимеров из ароматических диинов.

Цис-пеллиторин (cis-pellitorin) (1) выделяют из полыни или эстрагона. Он используется как отдушка для придания остроты пище и средствам гиены полости рта. Ранее сообщалось о получении 1 с использованием токсичного SeO2 и необходимостью

Гатфилд (I.-L. Gatfield) описывает метод получения синтетического 1 за счет реакции сложного эфира 2 с i-BuNH2 в присутствии ферментативного катализатора [5].



Рисунок из US Patent 7482479

В мире химии

Другие новости

21 декабря 2014 От пчелиного улья до костного цемента

Взяв рабочую идею у медоносных пчел, исследователи из Южной Кореи нашли способ превратить вещество, которое пчелы используют для строительства своих гнезд, в новый прочный биоматериал, способный проявлять антимикробные свойства в...


8 марта 2016 Нанокомпозитные источники белого света

По словам исследователей из США новые приборы на основе нанокристаллов способны производить белый свет лучшего качества и с лучшей эффективностью, чем существующие источники света. Рисунок из J. Mater. Chem., 2008,...


15 июня 2015 Органический дайджест 433

В этом номере дайджеста: синтез простых эфиров из карбонильных соединений; еще одна реакция для click-химии; полный синтез (–)-алстолуцинов A, B и F, (–)-эхитамидина и (–)-N-деметилалстогуицина; селективное N-арилирование лактамов арилборными кислотами...